^{Do dziś zidentyfikowano powtarzającą się, spójną, dużą poprawę wyników klinicznych w wielu, dużych, randomizowanych i obserwacyjnych kontrolowanych badaniach zarówno w zakresie profilaktyki, jak i leczenia COVID-19.}  

^{Przegląd pojawiających się dowodów potwierdzających skuteczność iwermektyny w profilaktyce i leczeniu COVID-19.}

^{Kiedy lokalni decydenci w niektórych krajach  Ameryki Południowej postanowili wypróbować jak działa iwermektyna, zainicjowali kampanie dystrybucji tego leku wśród społeczności lokalnych i okazało się, że lek jest skuteczny.}  

^{Ścisłe, powtarzalne, powiązane czasowo spadki liczby zachorowań i śmiertelności w każdym z tych regionów w porównaniu z pobliskimi regionami bez takich kampanii, sugerują, że iwermektyna już dawno mogła okazać się globalnym rozwiązaniem pandemii.}  

^{Ten przegląd dostarcza wystarczających dowodów skuteczności terapeutycznej iwermektyny i danych, opartych na licznych badaniach klinicznych i obserwacyjnych w wielu fazach choroby.}   

^{Dziś, raczej nie ulega wątpliwości, że iwermektyna, szeroko stosowany lek przeciwpasożytniczy o znanych właściwościach przeciwwirusowych i przeciwzapalnych, okazuje się bardzo silnym i wielofazowym skutecznym sposobem leczenia Covid19 i że powinna być przyjęta jako podstawowy lek w protokołach profilaktycznych i leczniczych na całym świecie.} 

^{Dowody opierają się na zestawie wniosków z istniejących  danych:}

^{1) Od 2012 r. wielokrotne badania in vitro wykazały, że Iwermektyna hamuje replikację wielu wirusów, w tym grypy, Zika, Dengi i innych (Mastrangelo i wsp., 2012;Wagstaff i wsp., 2012;Tay i wsp., 2013;Götz i wsp., 2016;Varghese i in., 2016; Atkinson i in., 2018; Lv i in., 2018; King i in., 2020; Yang i in., 2020).} 

^{2) Iwermektyna hamuje replikację SARS-CoV-2 i wiązanie z tkanką gospodarza poprzez kilka obserwowanych i proponowanych mechanizmów (Caly i wsp., 2020a).} 

^{3) Iwermektyna ma silne właściwości przeciwzapalne, wykazujące głębokie hamowanie zarówno wytwarzania cytokin, jak i transkrypcji jądrowego czynnika-κB (NF-κB), najsilniejszego mediatora zapalenia (Zhang i wsp., 2008; Ci i wsp., 2009; Zhang i wsp., 2009).} 

^{4) Iwermektyna znacząco zmniejsza miano wirusa i chroni przed uszkodzeniem narządów w wielu modelach zwierzęcych po zakażeniu SARS-CoV-2 lub podobnymi koronawirusami (Arevalo i wsp., 2020; de Melo i wsp., 2020).} 

^{5) Iwermektyna zapobiega przenoszeniu i rozwojowi choroby COVID-19 u osób narażonych na zakażonych pacjentów (Behera i wsp., 2020;Bernigaud i wsp., 2020; Carvallo i wsp., 2020b;Elgazzar i wsp., 2020;Hellwig i Maia , 2020; Shouman, 2020).}  

^{6) Iwermektyna przyspiesza powrót do zdrowia i zapobiega pogorszeniu u pacjentów z łagodną lub umiarkowaną chorobą leczonych wcześnie po wystąpieniu objawów (Carvallo i wsp., 2020a; Elgazzar i wsp., 2020; Gorial i wsp., 2020; Khan i wsp., 2020; Mahmud, 2020; Morgenstern i wsp., 2020; Robin i wsp., 2020).} 

^{7) Iwermektyna przyspiesza powrót do zdrowia i unikanie przyjęcia na OIT i zgonu pacjentów hospitalizowanych (Elgazzar i in., 2020; Hashim i in., 2020; Khan i in., 2020; Niaee i in., 2020; Portmann-Baracco i in. , 2020; Rajter i wsp., 2020; Spoorthi V, 2020).} 

^{8) Iwermektyna zmniejsza śmiertelność u krytycznie chorych pacjentów z COVID-19 (Elgazzar i wsp., 2020; Hashim i wsp., 2020; Rajter i wsp., 2020).} 

^{9) Iwermektyna prowadzi do uderzającego zmniejszenia śmiertelności przypadków w regionach o powszechnym stosowaniu (Chamie, 2020).}  

^{10) Bezpieczeństwo, dostępność i koszt iwermektyny są prawie niezrównane, biorąc pod uwagę prawie zerowe interakcje z lekami oraz jedynie łagodne i rzadkie skutki uboczne obserwowane w ciągu prawie 40 lat stosowania i miliardów podanych dawek (Kircik i wsp., 2016).} 

^{11) Światowa Organizacja Zdrowia od dawna umieszcza iwermektynę na swojej „liście podstawowych leków”.}

^{Historia iwermektyny} 

^{W 1975 roku profesor Satoshi Omura z instytutu Kitsato w Japonii wyizolował coś niezwykłego Streptomycesc – bakterie z gleby w pobliżu pola golfowego wzdłuż południowo-wschodniego wybrzeża Honsiu w Japonii.}

^{Omura wraz z Williamem Campbellem odkryli, że kultura bakterii może leczyć myszy zarażone glistą Heligmosomoides polygyrus. Campbell wyizolował aktywne związki z kultury bakteryjnej, nazywając je „awermektynami” i bakterią Streptomyces avermitilis za zdolność związków do usuwania robaków z myszy (Crump i Omura, 2011).}

^{Pomimo dziesięcioleci poszukiwań na całym świecie, japoński mikroorganizm pozostaje jedynym znalezionym źródłem awermektyny.} 

^{Iwermektyna, pochodna awermektyny, okazała się wówczas rewolucyjna.}

^{Pierwotnie wprowadzony jako lek weterynaryjny, wkrótce potem wywarł historyczny wpływ na zdrowie ludzi, poprawiając odżywianie, ogólny stan zdrowia i samopoczucie miliardów ludzi na całym świecie, odkąd po raz pierwszy zastosowano go w leczeniu Onchocerkozy (ślepoty rzecznej) u ludzi w 1988 roku.}

^{Idealny pod wieloma względami, biorąc pod uwagę, że był wysoce skuteczny, o szerokim spektrum działania, bezpieczny, dobrze tolerowany i można go było łatwo podawać (Crump i Omura, 2011).} 

^{Chociaż był stosowany w leczeniu różnych wewnętrznych infekcji nicieni, był najbardziej znany jako podstawa dwóch globalnych kampanii eliminujących choroby, które prawie wyeliminowały dwie najbardziej oszpecające i wyniszczające choroby: onchocerkozy i filariozy limfatycznej, które zniszczyły życie miliardów biednych i pokrzywdzonych w tropikach, dlatego właśnie odkrywcom przyznano Nagrodę Nobla w dziedzinie medycyny w 2015 roku i powód, dla którego została ona umieszczona na „Liście Podstawowych Leków” WHO.}

^{Co więcej, została również wykorzystana do skutecznego przezwyciężenia kilku innych chorób ludzkich i ciągle znajdują się dla niej nowe zastosowania} 

^{Badania przedkliniczne aktywności iwermektyny przeciwko SARS-CoV-2} 

^{Od 2012 r. rosnąca liczba badań komórkowych wykazała, że iwermektyna ma właściwości przeciwwirusowe wobec rosnącej liczby wirusów RNA, w tym grypy, wirusa Zika, HIV, dengi i, co najważniejsze, SARS-CoV-2 (Mastrangelo i wsp., 2012;Wagstaff i wsp., 2012;Tay i wsp., 2013;Götz i wsp., 2016;Varghese i wsp., 2016;Atkinson i wsp., 2018;Lv i wsp., 2018;King i wsp., 2020 ;Yang i in., 2020).}

^{Coraz więcej jest wglądu w mechanizmy działania, za pomocą których iwermektyna ingeruje zarówno w wejście, jak i replikację SARS-CoV-2 w ludzkich komórkach. Caly i wsp. po raz pierwszy donieśli, że iwermektyna znacząco hamuje replikację SARS-CoV-2 w modelu hodowli komórkowej, obserwując prawie nieobecność całego materiału wirusowego 48 godzin po ekspozycji na iwermektynę (Caly i wsp., 2020b).}  

^{W czterech kolejnych badaniach Iwermektyna została zidentyfikowana jako mająca najwyższe lub jedną z najwyższych powinowactw wiązania do domen wiążących białko szczytowe S1 SARS-CoV-2 spośród setek wspólnie zbadanych cząsteczek.}

^{Jest to ten sam mechanizm, dzięki któremu przeciwciała wirusowe, w szczególności te wytwarzane przez szczepionki Pfizer i Moderna, zawierają wirusa SARS-CoV-2.}

^{Wysoka aktywność wiązania iwermektyny z białkiem wypustkowym SARS-CoV-2 może ograniczać wiązanie odpowiednio z receptorem ACE-2 lub receptorami kwasu sialowego, zapobiegając wnikaniu wirusa do komórki lub zapobiegając hemaglutynacji, ostatnio proponowanemu mechanizmowi patologicznemu w COVID- 19 (Dasgupta J, 2020; Dayer, 2020; Lehrer i Rheinstein, 2020; Maurya, 2020; Scheim, 2020).} 

^{Wykazano również, że iwermektyna wiąże się lub zakłóca wiele podstawowych białek strukturalnych i niestrukturalnych wymaganych przez wirusa do replikacji (Lehrer i Rheinstein, 2020; Sen Gupta i wsp., 2020).}

^{Wreszcie, iwermektyna wiąże się również z polimerazą RNA zależną od RNA SARS-CoV-2 (RdRp), hamując w ten sposób replikację wirusa (Swargiary, 2020).}

^{Arevalo i wsp. badali na modelu mysim zakażonym koronawirusem z rodziny RNA typu 2 podobnym do SARS-CoV-2 (wirus zapalenia wątroby myszy), odpowiedź na 500 mcg/kg iwermektyny w porównaniu z placebo (Arevalo i wsp., 2020) .} 

^{W badaniu wzięło udział 40 zakażonych myszy, z których 20 leczono iwermektyną, 20 solą fizjologiczną buforowaną fosforanem, a następnie 16 niezakażonych myszy kontrolnych, którym również podawano sól fizjologiczną buforowaną fosforanami.}

^{W dniu 5 wszystkie myszy poddano eutanazji w celu uzyskania tkanek do badania i oceny miana wirusa.}

^{Wszystkie 20 zarażonych myszy nieleczonych iwermektyną wykazywało poważną martwicę komórek wątroby otoczoną ciężkim limfoplazmatycznym naciekiem zapalnym związanym z wysokim mianem wirusa (52158 AU), podczas gdy u myszy leczonych iwermektyną zmierzono znacznie niższe miano wirusa (23192 AU; p<0,05), przy czym tylko kilka wątrób u myszy leczonych iwermektyną wykazało uszkodzenie histopatologiczne, takie, że różnice między wątrobami z niezainfekowanych myszy kontrolnych nie były statystycznie istotne.} 

^{Dias De Melo i współpracownicy opublikowali niedawno wyniki badania, które przeprowadzili na złotych chomikach, które zostały donosowo zaszczepione wirusem SARS-CoV-2, a w momencie infekcji zwierzęta otrzymały również pojedyncze podskórne wstrzyknięcie iwermektyny w dawce 0,4 mg/kg w dniu 1 (de Melo i wsp., 2020).}

^{Zwierzęta kontrolne otrzymywały tylko roztwór fizjologiczny. Znaleźli następujące wśród chomików leczonych iwermektyną; dramatyczne zmniejszenie anosmii (33,3% vs 83,3%, p=0,03), które było również zależne od płci w tym sensie, że samce chomików wykazywały zmniejszenie wyniku klinicznego, podczas gdy leczone samice chomików nie wykazywały żadnych oznak anosmii.}

^{Odkryli również znaczne zmniejszenie stężenia cytokin w małżowinach nosowych i płucach leczonych zwierząt pomimo braku widocznych różnic w mianach wirusa.} 

^{Badania przedkliniczne właściwości przeciwzapalnych iwermektyny} 

 ^{W późnej fazie choroby, wydaje się, że coraz lepiej opisane in vitro właściwości iwermektyny jako inhibitora stanu zapalnego są znacznie silniejsze klinicznie niż wcześniej sądzono.}

^{Rosnąca lista badań wykazujących właściwości przeciwzapalne iwermektyny obejmuje jej zdolność do: hamowania produkcji cytokin po ekspozycji na lipopolisacharydy, zmniejszanie transkrypcji NF-kB i ograniczanie produkcji zarówno tlenku azotu, jak i prostaglandyny E2 (Zhang i wsp., 2008;Ci i wsp., 2009;Zhang i wsp., 2009).} 

^{Badania profilaktyki narażenia dotyczące zdolności iwermektyny do zapobiegania przenoszeniu COVID-19} 

^{Obecnie dostępne są również dane wykazujące duże i statystycznie istotne spadki przenoszenia COVID-19 wśród ludzi na podstawie danych z trzech randomizowanych badań kontrolowanych (RCT) i pięciu kontrolowanych badań obserwacyjnych (OCT) z czterema z ośmiu (dwa z nich to RCT). ) opublikowane w recenzowanych czasopismach (Behera et al., 2020;Bernigaud et al., 2020;Carvallo et al., 2020b;Chala, 2020;Elgazzar et al., 2020;Hellwig i Maia, 2020;Shouman, 2020) .} 

^{Elgazzar i współpracownicy z Uniwersytetu Benha w Egipcie zrandomizowali 200 kontaktów z opieki zdrowotnej i gospodarstw domowych pacjentów z COVID-19, gdzie grupa interwencyjna składała się z 100 pacjentów, którym podano wysoką dawkę 0,4 mg/kg w 1. dniu i drugą dawkę w 7. dniu. Zgłosili duże i statystycznie istotne zmniejszenie liczby kontaktów z dodatnim wynikiem testu rtPCR w przypadku leczenia iwermektyną w porównaniu z grupą kontrolną, 2% w porównaniu z 10%.} 

^{Shouman przeprowadził badanie RCT na Uniwersytecie Zagazig w Egipcie, obejmujące 340 (228 leczonych, 112 kontrolnych) członków rodzin pacjentów, u których stwierdzono SARS-CoV-2 metodą PCR (Shouman, 2020). Iwermektynę (około 0,25 mg/kg) podawano dwukrotnie w dniu pozytywnego testu i 72 godziny później.}

^{Po dwutygodniowej obserwacji stwierdzono duży i statystycznie istotny spadek objawów COVID-19 wśród członków gospodarstwa domowego leczonych iwermektyną, 7,4% przeciw 58,4%.} 

^{Ostatnio Alam i wsp. z Bangladeszu przeprowadzili prospektywne badanie obserwacyjne na 118 pacjentach, którzy zostali równo podzieleni na tych, którzy zgłosili się na ochotnika do ramion terapeutycznych lub kontrolnych, co opisano jako podejście przekonujące.}

^{Różnice między obiema grupami były bardzo duże – 6,7% przeciw 73,3% i podobne do wyników innych badań profilaktycznych (Alam i in., 2020).} 

^{Carvallo i wsp. przeprowadzili również prospektywne badanie obserwacyjne, w którym podawali zdrowym ochotnikom iwermektynę i karageninę codziennie przez 28 dni i dopasowywali je do podobnie zdrowych osób z grupy kontrolnej, które nie przyjmowały leków (Carvallo i wsp., 2020b).} 

^{Spośród 229 badanych, 131 leczono 0. 2mg kropli iwermektyny przyjmowanych doustnie pięć razy dziennie. Po 28 dniach żadna z osób otrzymujących profilaktykę iwermektynową nie uzyskała pozytywnego wyniku SARS-COV-2 w porównaniu z 11,2% pacjentów w ramieniu kontrolnym.} 

^{W znacznie większym kontrolnym badaniu obserwacyjnym przeprowadzonym przez tę samą grupę, która obejmowała 1195 pracowników służby zdrowia, stwierdzono, że w okresie 3 miesięcy nie odnotowano żadnych infekcji wśród 788 pracowników, którzy przyjmowali cotygodniową profilaktykę iwermektynową, podczas gdy 58% z 407 osób z grupy kontrolnej zachorowało na COVID-19.} 

^{Badanie to pokazuje, że ochronę przed transmisją można osiągnąć wśród pracowników opieki zdrowotnej wysokiego ryzyka, przyjmując 12 mg raz w tygodniu (Carvallo i wsp., 2020b).} 

^{Potrzeba cotygodniowego dawkowania w badaniu Carvallo przez okres 4 miesięcy mogła nie być konieczna, biorąc pod uwagę, że w niedawnym RCT z Dhaki w Bangladeszu grupa interwencyjna (n=58) przyjmowała 12 mg tylko raz w miesiącu przez podobny okres 4 miesięcy a także odnotowali duży i statystycznie istotny spadek infekcji w porównaniu z grupą kontrolną, 6,9% w porównaniu do 73,3 (Alam i wsp., 2020).} 

^{Następnie, w dużym retrospektywnym, obserwacyjnym badaniu kliniczno-kontrolnym z Indii, Behera et al. podali, że wśród 186 par pracowników służby zdrowia zidentyfikowali 169 uczestników, którzy podjęli jakąś formę profilaktyki, a 115 podjęło profilaktykę iwermektynową (Behera i wsp., 2020).} 

^{Opierając się zarówno na wynikach badań, jak i na egipskim badaniu profilaktycznym, All-India Institute of Medical Sciences ustanowił protokół profilaktyczny dla swoich pracowników służby zdrowia, w którym teraz przyjmują dwie dawki iwermektyny 0,3 mg/kg w odstępie 72 godzin i powtarzają dawkę co miesiąc.} 

^{Dane, które dodatkowo naświetlają ochronną rolę iwermektyny przeciwko COVID-19, pochodzą z badania mieszkańców domów opieki we Francji, które poinformowały, że w ośrodku, który doznał epidemii świerzbu, wszyscy 69 mieszkańców i 52 osoby personelu leczonych iwermektyną (Behera i in. , 2020) odkryli, że w okresie towarzyszącym temu wydarzeniu na COVID-19 zachorowało 7/69 mieszkańców (10,1%).}

^{W tej grupie o średnim wieku 90 lat tylko jeden mieszkaniec wymagał wsparcia tlenowego, a żaden mieszkaniec nie zmarł.} 

^{W dopasowanej grupie kontrolnej mieszkańców z okolicznych obiektów stwierdzono, że  22,6% mieszkańców zachorowało, a 4,9% zmarło.} 

^{Prawdopodobnie najbardziej przekonujące dowody potwierdzające skuteczność iwermektyny jako środka profilaktycznego zostały opublikowane w International Journal of Anti-Microbial Agency, gdzie grupa badaczy przeanalizowała dane przy użyciu banku danych o chemioterapii profilaktycznej. Porównując dane z krajów z aktywnymi programami masowego podawania leków iwermektynowych w celu zapobiegania zakażeniom pasożytniczym, odkryli, że liczba przypadków COVID-19 była znacznie niższa w krajach, w których programy były ostatnio aktywne, z wysokim stopniem istotności statystycznej.} 

 ^{Dalsze dane potwierdzające rolę iwermektyny w zmniejszaniu szybkości transmisji można znaleźć w krajach Ameryki Południowej, gdzie z perspektywy czasu wydaje się, że miały miejsce duże „eksperymenty naturalne”.} 

^{Na przykład, począwszy od maja, różne regionalne ministerstwa zdrowia i władze rządowe w Peru, Brazylii i Paragwaju zainicjowały kampanie „dystrybucji iwermektyny” wśród swoich obywateli (Chamie, 2020).} 

^{W jednym z takich przykładów z Brazylii, miasta Itajai, Macapa i Natal rozprowadzały ogromne ilości dawek iwermektyny wśród ludności swojego miasta, gdzie w przypadku Natal rozprowadzono 1 milion dawek.}

^{Kampania dystrybucyjna Itajai rozpoczęła się w połowie lipca, a w Natalu rozpoczęły się 30 czerwca , a w Macapie, stolicy Amapy i innych pobliskich miejscowościach, włączyli iwermektynę do swoich protokołów leczenia pod koniec maja, po tym, jak zostali szczególnie mocno uderzeni wirusem w kwietniu.} 

^{Dane wykazują duże spadki liczby przypadków w trzech miastach wkrótce po rozpoczęciu dystrybucji w porównaniu z sąsiednimi miastami bez takich kampanii.}  

^{Badania kliniczne skuteczności iwermektyny u pacjentów hospitalizowanych} 

^{Badania nad iwermektyną wśród ciężej chorych hospitalizowanych pacjentów obejmują 6 RCT, 5 OCT oraz analizę bazy danych (Ahmed i wsp., 2020; Budhiraja i wsp., 2020; Campprubi i wsp., 2020; Chachar i wsp., 2020; Elgazzar i wsp., 2020;Gorial i wsp., 2020;Hashim i wsp., 2020;Khan i wsp., 2020;Niaee i wsp., 2020;Portmann-Baracco i wsp., 2020;Rajter i wsp., 2020 ;Soto-Becerra i in., 2020;Spoorthi V, 2020).} 

^{Największe badanie RCT u hospitalizowanych pacjentów przeprowadzono równolegle z badaniem dotyczącym profilaktyki przez Elgazzara i wsp. (Elgazzar i wsp., 2020). 400 pacjentów zostało losowo przydzielonych do 4 grup terapeutycznych po 100 pacjentów każda. Grupy 1 i 2 obejmowały tylko pacjentów z łagodną/umiarkowaną chorobą, przy czym Grupa 1 leczona jedną dawką 0,4 mg/kg iwermektyny plus standardowa opieka (SOC), a Grupa 2 otrzymywała hydroksychlorochinę (HCQ) 400 mg dwa razy w dniu 1, a następnie 200 mg dwa razy dziennie przez 5 dni plus standard opieki.}

^{Stwierdzono statystycznie znamiennie niższy wskaźnik progresji w grupie leczonej iwermektyną (1% przeciw 22%, odpowiednio bez zgonów i 4 zgony.} 

^{Wszyscy pacjenci z grupy 3 i 4 byli ciężko chorzy, przy czym grupa 3 ponownie leczona pojedynczą dawką iwermektyny 0,4 mg/kg plus SOC, podczas gdy grupa 4 otrzymywała HCQ plus SOC.} 

^{Zaobserwowano korzystne różnice w wynikach, ale nie wszystkie osiągnęły istotność statystyczną.}

^{Na przykład nastąpiło znaczne zmniejszenie tempa progresji choroby (9% przeciw 31,8% i, co najważniejsze, duża różnica w śmiertelności wśród ciężko chorych grup, które osiągnęły graniczną istotność statystyczną (0% przeciw 27,3%.}

^{Innym ważnym odkryciem był zaskakująco niski wskaźnik śmiertelności wynoszący 18% wśród podgrupy pacjentów w stanie krytycznym, z których wszyscy byli leczeni iwermektyną. Badanie RCT z Iranu wykazało dramatyczne zmniejszenie śmiertelności przy stosowaniu iwermektyny (Niaee i wsp., 2020).}

^{Wśród wielu ramion leczenia iwermektyny (w ramionach interwencyjnych stosowano różne strategie dawkowania iwermektyny) średnia śmiertelność została zgłoszona jako 3,3%, podczas gdy średnia śmiertelność w ramionach standardowej opieki i placebo wynosiła 18,8%.} 

 ^{Największe OCT (n=280) u hospitalizowanych pacjentów przeprowadzili Rajter i in. w Broward Health Hospitals na Florydzie.} 

^{173 pacjentów leczono iwermektyną (160 otrzymało pojedynczą dawkę, 13 otrzymało 2NS dawki w 7. dniu, podczas gdy 107 nie dostało leku (Rajter i wsp., 2020). Dużą i statystycznie znamiennie niższą śmiertelność stwierdzono wśród pacjentów leczonych iwermektyną (15,0% przeciw 25,2%.}

^{Ponadto w podgrupie pacjentów z ciężkim zajęciem płuc śmiertelność była znacznie zmniejszona podczas leczenia iwermektyną (38,8% przeciw 80,7%).} 

^{W innym dużym OCT w Bangladeszu porównano 115 pacjentów leczonych iwermektyną z grupą standardowej opieki składającą się ze 133 pacjentów (Khan i wsp., 2020). Spadek śmiertelności był statystycznie istotny (0,9% przeciw 6,8%.} 

^{Największym OCT jest badanie z Brazylii, które objęło prawie 1500 pacjentów (PortmannBaracco i in., 2020). Chociaż nie podano danych pierwotnych, poinformowali, że u 704 hospitalizowanych pacjentów leczonych pojedynczą dawką 0,15 mg/kg iwermektyny w porównaniu z 704 osobową grupą kontrolną, ogólna śmiertelność była zmniejszona (1,4% przeciw 8,5%. Podobnie u pacjentów poddawanych wentylacji mechanicznej, zmniejszyła się również śmiertelność (1,3% przeciw 7,3%).}  

^{W badaniu obejmującym pierwszych 1000 pacjentów leczonych w szpitalu w Indiach odkryto, że u 34 pacjentów leczonych samą iwermektyną wszyscy wyzdrowieli i zostali wypisani, podczas gdy u ponad 900 pacjentów leczonych innymi lekami wystąpiła ogólna śmiertelność 11,1% (Budhiraja i in., 2020).}   

^{Iwermektyna po COVID-19} 

^{Aguirre-Chang i wsp. z National University of San Marcos w Peru opisali doświadczenia z iwermektyną u pacjentów po ciężkim COVID(Aguirre-Chang, 2020).} 

^{Podali oni 33 pacjentom, którzy byli w okresie od 4 do 12 tygodni od wystąpienia objawów, rosnącymi dawkami iwermektyny; 0,2 mg/kg przez 2 dni, jeśli objawy są łagodne, 0,4 mg/kg przez 2 dni, jeśli objawy są umiarkowane, z dawkami przedłużonymi, jeśli objawy utrzymują się.}

^{Stwierdzili, że u 87,9% pacjentów ustąpienie wszystkich objawów zaobserwowano po dwóch dawkach, a dodatkowe 7% zgłosiło całkowite ustąpienie po podaniu dodatkowych dawek.}  

^{Dane epidemiologiczne pokazujące wpływ powszechnego stosowania iwermektyny na liczebność populacji i śmiertelność przypadków} 

^{Podobnie jak w przypadku pojedynczych miast w Brazylii, które zmierzyły duże spadki liczby przypadków wkrótce po dystrybucji iwermektyny w porównaniu z sąsiednimi miastami bez takich kampanii, w Peru rząd zatwierdził stosowanie iwermektyny dekretem z dnia 8 maja 2020 r., wyłącznie na podstawie in vitro badanie Caly et al. z Australii (Chamie, 2020).}

^{Wkrótce potem wiele stanowych ministerstw zdrowia zainicjowało kampanie dystrybucji iwermektyny, aby zmniejszyć to, co w tamtym czasie było jednym z najwyższych wskaźników zachorowalności i umieralności na COVID-19 na świecie.}

^{Juan Chamie, analityk danych opublikował artykuł oparty na dwóch krytycznych zestawach danych, które zebrał i porównał; najpierw określił czas i skalę interwencji iwermektynowych w każdym regionie poprzez przegląd oficjalnych komunikatów, komunikatów prasowych i bazy danych w celu potwierdzenia dat skutecznej dostawy, a po drugie, wyodrębnił dane na temat wszystkich przyczyn zgonów z regionu wraz z liczebnością przypadków COVID-19 w wybranych grupach wiekowych(Chamie, 2020).}

^{Należy zauważyć, że ograniczył swoje analizy tylko do obywateli powyżej 60 roku życia, aby uniknąć mylącego wzrostu liczby zakażonych młodszych pacjentów. Mając te dane, był w stanie porównać czas poważnych spadków w tej grupie wiekowej zarówno całkowitej liczby przypadków COVID-19, jak i całkowitej liczby zgonów na 100 000 osób w 8 stanach w Peru z datami rozpoczęcia odpowiednich kampanii dystrybucji iwermektyny.} 

^{W jeszcze bardziej wymownym przykładzie Chamie porównał liczbę przypadków i śmiertelność w 8 powyższych stanach z miastem Lima, gdzie iwermektyna nie była dystrybuowana ani szeroko stosowana w leczeniu w tym samym okresie.  Lima w kolorze czerwonym.} 

^{Obecnie, od 14 grudnia 2020 r., gromadzone dowody wykazujące bezpieczeństwo i skuteczność iwermektyny w COVID-19 zdecydowanie wspierają jej natychmiastowe zastosowanie w obliczeniach ryzyka/korzyści w kontekście pandemii.}

^{Analizy epidemiologiczne na dużą skalę potwierdzają ustalenia in vitro, na zwierzętach, profilaktyce i badaniach klinicznych.} 

^{Regiony świata, w których powszechnie stosuje się iwermektynę, wykazały znaczne zmniejszenie liczby przypadków, hospitalizacji i śmiertelności.}   

^{W przeglądzie systematycznym ośmiu badań z randomizacją przeprowadzonym przez australijskich naukowców, stwierdzono również, że leczenie iwermektyną doprowadziło do zmniejszenia śmiertelności, czasu do wyzdrowienia klinicznego, częstości progresji choroby i czasu hospitalizacji pacjentów na wszystkich etapach nasilenia klinicznego (Kalfas i wsp., 2020).}  

^{W kontekście długoletniej historii bezpieczeństwa iwermektyny, niskich kosztów i szerokiej dostępności wraz ze spójnymi, powtarzalnymi, dużymi ustaleniami dotyczącymi szybkości transmisji, konieczności hospitalizacji, śmiertelności i ogólnopopulacyjnej kontroli przypadków COVID-19 i śmiertelności w obszarów o szeroko rozpowszechnionej dystrybucji iwermektyny, blokowanie jej przez światowe i narodowe agencje zdrowia wydaje się nierozważne i odbiega od obecnie ustalonego standardowego podejścia do przyjmowania nowych leków podczas pandemii.}

^{Bez ceregieli włączono kontrowersyjne i nieskuteczne, a nawet szkodliwe leki, np. Remdisivir, w ekspresowym tempie, ze skandalicznie niechlujnymi i pospiesznymi badaniami, rozpoczęto kampanie szczepień, a zablokowano tani, bezpieczny i skuteczny lek, który dawno temu mógł już zakończyć to propagandowe szaleństwo i uczynić niebezpieczną i nieskuteczną kampanię szczepień zbędną.}

Autor; Roman Pleszyński

^{Photo by Leohoho on Unsplash/Photo by Danilo Alvesd on Unsplash}

______________________________________________________________________________

^{Bibliografia wykorzystanych badań:}

Agarwal, A., Mukherjee, A., Kumar, G., Chatterjee, P., Bhatnagar, T., Malhotra, P., and Collaborators, P.T. (2020). Convalescent plasma in the management of moderate covid-19 in adults in India: open label phase II multicentre randomised controlled trial (PLACID Trial). BMJ 371, m3939.

Aguirre-Chang, G. (2020). Post-Acute or prolonged COVID-19: treatment with ivermectin for patietns with persistent, or post-acute symptoms ResearchGate.

Ahmed, S., Karim, M.M., Ross, A.G., Hossain, M.S., Clemens, J.D., Sumiya, M.K., Phru, C.S., Rahman, M., Zaman, K., and Somani, J. (2020). A five day course of ivermectin for the treatment of COVID-19 may reduce the duration of illness. International Journal of Infectious Diseases.

Alam, M., R, M., Pf, G., Md, M.Z., S, S., and Ma, C. (2020). Ivermectin as Pre-exposure Prophylaxis for COVID 19 among Healthcare Providers in a Selected Tertiary Hospital in Dhaka An Observational Study. European Journal of

Medical and Health Sciences.

Anglemyer, A., Horvath, H.T., and Bero, L. (2014). Healthcare outcomes assessed with observational study designs compared with those assessed in randomized trials. Cochrane Database Syst Rev, MR000034.

Arevalo, A.P., Pagotto, R., Porfido, J., Daghero, H., Segovia, M., Yamasaki, K., Varela, B., Hill, M., Verdes, J.M., and Vega, M.D. (2020). Ivermectin reduces coronavirus infection in vivo: a mouse experimental model. bioRxiv.

Atkinson, S.C., Audsley, M.D., Lieu, K.G., Marsh, G.A., Thomas, D.R., Heaton, S.M., Paxman, J.J., Wagstaff, K.M., Buckle, A.M., Moseley, G.W., Jans, D.A., and Borg, N.A. (2018). Recognition by host nuclear transport proteins drives disorder-to-order transition in Hendra virus V. Scientific Reports 8, 358.

Babalola, O.E., Bode, C.O., Ajayi, A.A., Alakaloko, F.M., Akase, I.E., Otrofanowei, E., Salu, O.B., Adeyemo, W.L., Ademuyiwa, A.O., and Omilabu, S.A. Ivermectin shows clinical benefits in mild to moderate Covid19 disease: A randomised controlled double blind dose response study in Lagos. medRxiv, 2021.2001. 2005.21249131.

Behera, P., Patro, B.K., Singh, A.K., Chandanshive, P.D., Ravikumar, S., Pradhan, S.K., Pentapati, S.S.K., Batmanabane, G., Padhy, B.M., and Bal, S. (2020). Role of ivermectin in the prevention of COVID-19 infection among healthcare workers in India: A matched case-control study. medRxiv.

Bernigaud, C., Guillemot, D., Ahmed-Belkacem, A., Grimaldi-Bensouda, L., Lespine, A., Berry, F., Softic, L., Chenost, C., DoPham, G., and Giraudeau, B. (Year). „Bénéfice de l’ivermectine: de la gale à la COVID-19, un exemple de sérendipité”, in: Annales de Dermatologie et de Vénéréologie: Elsevier), A194.

Bray, M., Rayner, C., Noël, F., Jans, D., and Wagstaff, K. (2020). Ivermectin and COVID-19: a report in Antiviral Research, widespread interest, an FDA warning, two letters to the editor and the authors’ responses. Antiviral Research.

Budhiraja, S., Soni, A., Jha, V., Indrayan, A., Dewan, A., Singh, O., Singh, Y., Chugh, I., Arora, V., and Pandey, R. (2020). Clinical Profile of First 1000 COVID-19 Cases Admitted at Tertiary Care Hospitals and the Correlates of their Mortality: An Indian Experience. medRxiv.

Cadegiani, F.A., Goren, A., Wambier, C.G., and Mccoy, J. (2020). Early COVID-19 Therapy with Azithromycin Plus Nitazoxanide, Ivermectin or Hydroxychloroquine in Outpatient Settings Significantly Reduced Symptoms Compared to Known Outcomes in Untreated Patients. medRxiv.

Callard, F., and Perego, E. (2020). How and why patients made Long Covid. Social Science & Medicine, 113426.

Caly, L., Druce, J.D., Catton, M.G., Jans, D.A., and Wagstaff, K.M. (2020a). The FDA-approved drug ivermectin inhibits the replication of SARS-CoV-2 in vitro. Antiviral Res 178, 104787.

Review of the Emerging Evidence Supporting the Efficacy of Ivermectin in the Prophylaxis and Treatment of COVID-19

Caly, L., Druce, J.D., Catton, M.G., Jans, D.A., and Wagstaff, K.M. (2020b). The FDA-approved drug ivermectin inhibits the replication of SARS-CoV-2 in vitro. Antiviral Research 178, 104787.

Carvallo, H.E., Hirsch, R.R., and Farinella, M.E. (2020a). Safety and Efficacy of the combined use of ivermectin, dexamethasone, enoxaparin and aspirin against COVID-19. medRxiv.

Carvallo, H.E., Roberto, H., Psaltis, A., and Veronica, C. (2020b). Study of the Efficacy and Safety of Topical Ivermectin+ Iota-Carrageenan in the Prophylaxis against COVID-19 in Health Personnel. 

Chaccour, C., Casellas, A., Blanco-Di Matteo, A., Pineda, I., Fernandez-Montero, A., Castillo, P.R., Richardson, M.-A., Mateos, M.R., Jordan-Iborra, C., and Brew, J. (2020). The effect of early treatment with ivermectin on viral load, symptoms and humoral response in patients with mild COVID-19: a pilot, double-blind, placebo-controlled, randomized clinical trial.

Chachar, A.Z.K., Khan, K.A., Asif, M., Tanveer, K., Khaqan, A., and Basri, R. (2020). Effectiveness of Ivermectin in SARSCoV-2/COVID-19 Patients. International Journal of Sciences 9, 31-35.

Chala (2020). Prophylaxis Covid-19 in Healthcare Agents by Intensive Treatment With Ivermectin and Iota-carrageenan (Ivercar-Tuc). ClinicalTrials.gov NCT04701710.

Chamie, J. (2020). Real-World Evidence: The Case of Peru. Causality between Ivermectin and COVID-19 Infection Fatality Rate.

Chandler, R.E. (2018). Serious neurological adverse events after ivermectin—do they occur beyond the indication of onchocerciasis? The American journal of tropical medicine and hygiene 98, 382-388.

Chowdhury, A.T.M.M., Shahbaz, M., Karim, M.R., Islam, J., Guo, D., and He, S. (2020). A Randomized Trial of IvermectinDoxycycline and Hydroxychloroquine-Azithromycin therapy on COVID19 patients.

Ci, X., Li, H., Yu, Q., Zhang, X., Yu, L., Chen, N., Song, Y., and Deng, X. (2009). Avermectin exerts anti-inflammatory effect by downregulating the nuclear transcription factor kappa-B and mitogen-activated protein kinase activation pathway. Fundam Clin Pharmacol 23, 449-455.

Consortium, W.S.T. (2020). Repurposed antiviral drugs for COVID-19—interim WHO SOLIDARITY trial results. medRxiv.

 Crump, A., and Omura, S. (2011). Ivermectin,‘wonder drug’from Japan: the human use perspective. Proceedings of the Japan Academy, Series B 87, 13-28.

Dahabreh, I.J., Sheldrick, R.C., Paulus, J.K., Chung, M., Varvarigou, V., Jafri, H., Rassen, J.A., Trikalinos, T.A., and Kitsios, G.D. (2012). Do observational studies using propensity score methods agree with randomized trials? A systematic comparison of studies on acute coronary syndromes. European Heart Journal 33, 1893-1901.

Dasgupta J, S.U., Bakshi a, Dasgupta a, Manna K, Saha, C De, Rk, Mukhopadhyay S, Bhattacharyya Np (2020). Nsp7 and Spike Glycoprotein of SARS-CoV-2 Are Envisaged as Potential Targets of Vitamin D and Ivermectin. Preprints.

Dayer, M.R. (2020). Coronavirus (2019-nCoV) Deactivation via Spike Glycoprotein Shielding by Old Drugs, Bioinformatic Study.

De Melo, G.D., Lazarini, F., Larrous, F., Feige, L., Kergoat, L., Marchio, A., Pineau, P., Lecuit, M., Lledo, P.-M., Changeux, J.-P., and Bourhy, H. (2020). Anti-COVID-19 efficacy of ivermectin in the golden hamster. bioRxiv, 2020.2011.2021.392639.

Elgazzar, A., Hany, B., Youssef, S.A., Hafez, M., and Moussa, H. (2020). Efficacy and Safety of Ivermectin for Treatment and prophylaxis of COVID-19 Pandemic.

Entrenas Castillo, M., Entrenas Costa, L.M., Vaquero Barrios, J.M., Alcala Diaz, J.F., Lopez Miranda, J., Bouillon, R., and Quesada Gomez, J.M. (2020). „Effect of calcifediol treatment and best available therapy versus best available therapy on intensive care unit admission and mortality among patients hospitalized for COVID-19: A pilot randomized clinical study”. J Steroid Biochem Mol Biol 203, 105751.

Espitia-Hernandez, G., Munguia, L., Diaz-Chiguer, D., Lopez-Elizalde, R., and Jimenez-Ponce, F. (2020). Effects of Ivermectin-azithromycin-cholecalciferol combined therapy on COVID-19 infected patients: a proof of concept study.

Gardon, J., Gardon-Wendel, N., Demanga, N., Kamgno, J., Chippaux, J.-P., and Boussinesq, M. (1997). Serious reactions after mass treatment of onchocerciasis with ivermectin in an area endemic for Loa loa infection. The Lancet 350,18-22.

Gorial, F.I., Mashhadani, S., Sayaly, H.M., Dakhil, B.D., Almashhadani, M.M., Aljabory, A.M., Abbas, Hassan M, Ghanim, M., and Rasheed, J.I. (2020). Effectiveness of Ivermectin as add-on Therapy in COVID-19 Management (Pilot Trial). medRxiv.

Review of the Emerging Evidence Supporting the Efficacy of Ivermectin in the Prophylaxis and Treatment of COVID-19

Götz, V., Magar, L., Dornfeld, D., Giese, S., Pohlmann, A., Höper, D., Kong, B.-W., Jans, D.A., Beer, M., Haller, O., and Schwemmle, M. (2016). Influenza A viruses escape from MxA restriction at the expense of efficient nuclear vRNP import. Scientific Reports 6, 23138.

Guzzo, C., Furtek, C., Porras, A., Chen, C., Tipping, R., Clineschmidt, C., Sciberras, D., Hsieh, J., and Lasseter, K. (2002). Safety, Tolerability, and Pharmacokinetics of Escalating High Doses of Ivermectin in Healthy Adult Subjects. Journal of clinical pharmacology 42, 1122-1133.

Hashim, H.A., Maulood, M.F., Rasheed, A.M., Fatak, D.F., Kabah, K.K., and Abdulamir, A.S. (2020). Controlled randomized clinical trial on using Ivermectin with Doxycycline for treating COVID-19 patients in Baghdad, Iraq. medRxiv.

Hellwig, M.D., and Maia, A. (2020). A COVID-19 Prophylaxis? Lower incidence associated with prophylactic administration of Ivermectin. Int J Antimicrob Agents, 106248.

Hermine, O., Mariette, X., Tharaux, P.L., Resche-Rigon, M., Porcher, R., Ravaud, P., and Group, C.-C. (2020). Effect of Tocilizumab vs Usual Care in Adults Hospitalized With COVID-19 and Moderate or Severe Pneumonia: A Randomized Clinical Trial. JAMA Intern Med.

Horby, P., Lim, W.S., Emberson, J.R., Mafham, M., Bell, J.L., Linsell, L., Staplin, N., Brightling, C., Ustianowski, A., and Elmahi, E. (2020). Dexamethasone in hospitalized patients with Covid-19-preliminary report. The New England journal of medicine.

Hussien, M.A., and Abdelaziz, A.E. (2020). Molecular docking suggests repurposing of brincidofovir as a potential drug targeting SARS-CoV-2 ACE2 receptor and main protease. Network Modeling Analysis in Health Informatics and Bioinformatics 9, 1-18.

Jehi, L., Ji, X., Milinovich, A., Erzurum, S., Rubin, B.P., Gordon, S., Young, J.B., and Kattan, M.W. (2020). Individualizing Risk Prediction for Positive Coronavirus Disease 2019 Testing: Results From 11,672 Patients. Chest 158, 1364-1375.

Kalfas, S., Visvanathan, K., Chan, K., and Drago, J. (2020). THE THERAPEUTIC POTENTIAL OF IVERMECTIN FOR COVID-19: A REVIEW OF MECHANISMS AND EVIDENCE. medRxiv.

Khan, M.S.I., Khan, M.S.I.,Debnath, C.R., Nath, P.N., Mahtab, M.A., Nabeka, H., Matsuda, S., and Akbar, S.M.F. (2020). Ivermectin Treatment May Improve the Prognosis of Patients With COVID-19. Archivos de Bronconeumología.

King, C.R., Tessier, T.M., Dodge, M.J., Weinberg, J.B., and Mymryk, J.S. (2020). Inhibition of Human Adenovirus Replication by the Importin α/β1 Nuclear Import Inhibitor Ivermectin. Journal of Virology 94.

Kircik, L.H., Del Rosso, J.Q., Layton, A.M., and Schauber, J. (2016). Over 25 Years of Clinical Experience With Ivermectin: An Overview of Safety for an Increasing Number of Indications. Journal of drugs in dermatology : JDD 15, 325-332.

Kitsios, G.D., Dahabreh, I.J., Callahan, S., Paulus, J.K., Campagna, A.C., and Dargin, J.M. (2015). Can We Trust Observational Studies Using Propensity Scores in the Critical Care Literature? A Systematic Comparison With Randomized Clinical Trials. Crit Care Med 43, 1870-1879.

Kory, P., Meduri, G.U., Iglesias, J., Varon, J., and Marik, P.E. (2020). Clinical and Scientific Rationale for the “MATH+” Hospital Treatment Protocol for COVID-19. Journal of Intensive Care Medicine.

Lehrer, S., and Rheinstein, P.H. (2020). Ivermectin Docks to the SARS-CoV-2 Spike Receptor-binding Domain Attached to ACE2. In Vivo 34, 3023-3026.

Li, Y., Chen, M., Cao, H., Zhu, Y., Zheng, J., and Zhou, H. (2013). Extraordinary GU-rich single-strand RNA identified from SARS coronavirus contributes an excessive innate immune response. Microbes Infect 15, 88-95.

Lonjon, G., Boutron, I., Trinquart, L., Ahmad, N., Aim, F., Nizard, R., and Ravaud, P. (2014). Comparison of treatment effect estimates from prospective nonrandomized studies with propensity score analysis and randomized controlled trials of surgical procedures. Ann Surg 259, 18-25.

Lv, C., Liu, W., Wang, B., Dang, R., Qiu, L., Ren, J., Yan, C., Yang, Z., and Wang, X. (2018). Ivermectin inhibits DNA polymerase UL42 of pseudorabies virus entrance into the nucleus and proliferation of the virus in vitro and vivo. Antiviral Research 159, 55-62.

Mahmud, R. (2020). A Randomized, Double-Blind Placebo Controlled Clinical Trial of Ivermectin plus Doxycycline for the Treatment of Confirmed Covid-19 Infection.

Marik, P.E., Kory, P., Varon, J., Iglesias, J., and Meduri, G.U. (2020). MATH+ protocol for the treatment of SARS-CoV-2 infection: the scientific rationale. Expert Review of Anti-infective Therapy, 1-7.

Mastrangelo, E., Pezzullo, M., De Burghgraeve, T., Kaptein, S., Pastorino, B., Dallmeier, K., De Lamballerie, X., Neyts, J., Hanson, A.M., Frick, D.N., Bolognesi, M., and Milani, M. (2012). Ivermectin is a potent inhibitor of flavivirus replication specifically targeting NS3 helicase activity: new prospects for an old drug. Journal of Antimicrobial Chemotherapy 67, 1884-1894.

Review of the Emerging Evidence Supporting the Efficacy of Ivermectin in the Prophylaxis and Treatment of COVID-19

Maurya, D.K. (2020). A combination of ivermectin and doxycycline possibly blocks the viral entry and modulate the innate immune response in COVID-19 patients.

Morgenstern, J., Redondo, J.N., De Leon, A., Canela, J.M., Torres, N., Tavares, J., Minaya, M., Lopez, O., Placido, A.M., and Castillo, A. (2020). The use of compassionate Ivermectin in the management of symptomatic outpatients and hospitalized patients with clinical diagnosis of COVID-19 at the Medical Center Bournigal and the Medical Center Punta Cana, Rescue Group, Dominican Republic, from may 1 to august 10, 2020. medRxiv.

Nadkarni, G.N., Lala, A., Bagiella, E., Chang, H.L., Moreno, P.R., Pujadas, E., Arvind, V., Bose, S., Charney, A.W., Chen, M.D., Cordon-Cardo, C., Dunn, A.S., Farkouh, M.E., Glicksberg, B.S., Kia, A., Kohli-Seth, R., Levin, M.A., Timsina, P., Zhao, S., Fayad, Z.A., and Fuster, V. (2020). Anticoagulation, Bleeding, Mortality, and Pathology in Hospitalized Patients With COVID-19. J Am Coll Cardiol 76, 1815-1826.

Nallusamy, S., Mannu, J., Ravikumar, C., Angamuthu, K., Nathan, B., Nachimuthu, K., Ramasamy, G., Muthurajan, R., Subbarayalu, M., and Neelakandan, K. (2020). Shortlisting Phytochemicals Exhibiting Inhibitory Activity against Major Proteins of SARS-CoV-2 through Virtual Screening.

Niaee, M.S., Gheibi, N., Namdar, P., Allami, A., Zolghadr, L., Javadi, A., Karampour, A., Varnaseri, M., Bizhani, B., and Cheraghi, F. (2020). Ivermectin as an adjunct treatment for hospitalized adult COVID-19 patients: A randomized multi-center clinical trial.

Perera, R.A., Tso, E., Tsang, O.T., Tsang, D.N., Fung, K., Leung, Y.W., Chin, A.W., Chu, D.K., Cheung, S.M., and Poon, L.L. (2020). SARS-CoV-2 virus culture from the upper respiratory tract: Correlation with viral load, subgenomic viral RNA and duration of illness. MedRXiv.

Podder, C.S., Chowdhury, N., Sina, M.I., and Haque, W. (2020). Outcome of ivermectin treated mild to moderate COVID19 cases: a single-centre, open-label, randomised controlled study. IMC J. Med. Sci 14.

Polak, S.B., Van Gool, I.C., Cohen, D., Von Der Thusen, J.H., and Van Paassen, J. (2020). A systematic review of pathological findings in COVID-19: a pathophysiological timeline and possible mechanisms of disease progression. Mod Pathol 33, 2128-2138.

Portmann-Baracco, A., Bryce-Alberti, M., and Accinelli, R.A. (2020). Antiviral and Anti-Inflammatory Properties of Ivermectin and Its Potential Use in Covid-19. Arch Bronconeumol.

Rajter, J.C., Sherman, M.S., Fatteh, N., Vogel, F., Sacks, J., and Rajter, J.J. (2020). Use of Ivermectin is Associated with Lower Mortality in Hospitalized Patients with COVID-19 (ICON study). Chest. Ravikirti, Roy, R., Pattadar, C., Raj, R., Agarwal, N., Biswas, B., Majhi, P.K., Rai, D.K., Shyama, Kumar, A., and Sarfaraz, A.(2021). Ivermectin as a potential treatment for mild to moderate COVID-19 – A double blind randomized placebo-controlled trial. medRxiv, 2021.2001.2005.21249310.

Robin, R.C., Alam, R.F., Saber, S., Bhiuyan, E., Murshed, R., and Alam, M.T. (2020). A Case Series of 100 COVID-19 Positive Patients Treated with Combination of Ivermectin and Doxycycline. Journal of Bangladesh College of Physicians and Surgeons, 10-15.

Rodriguez-Nava, G., Trelles-Garcia, D.P., Yanez-Bello, M.A., Chung, C.W., Trelles-Garcia, V.P., and Friedman, H.J. (2020). Atorvastatin associated with decreased hazard for death in COVID-19 patients admitted to an ICU: a retrospective cohort study. Crit Care 24, 429.

Rubin, R. (2020). As Their Numbers Grow, COVID-19 “Long Haulers” Stump Experts. JAMA 324, 1381-1383.

Salvarani, C., Dolci, G., Massari, M., Merlo, D.F., Cavuto, S., Savoldi, L., Bruzzi, P., Boni, F., Braglia, L., Turra, C., Ballerini, P.F., Sciascia, R., Zammarchi, L., Para, O., Scotton, P.G., Inojosa, W.O., Ravagnani, V., Salerno, N.D., Sainaghi, P.P., Brignone, A., Codeluppi, M., Teopompi, E., Milesi, M., Bertomoro, P., Claudio, N., Salio, M., Falcone, M., Cenderello, G., Donghi, L., Del Bono, V., Colombelli, P.L., Angheben, A., Passaro, A., Secondo, G., Pascale, R.,

Piazza, I., Facciolongo, N., Costantini, M., and Group, R.-T.-C.-S. (2020). Effect of Tocilizumab vs Standard Care on Clinical Worsening in Patients Hospitalized With COVID-19 Pneumonia: A Randomized Clinical Trial. JAMA Intern Med.

Scheim, D. (2020). „From Cold to Killer: How SARS-CoV-2 Evolved without Hemagglutinin Esterase to Agglutinate, Then Clot Blood Cells in Pulmonary and Systemic Microvasculature”. SSRN).

Schmith, V.D., Zhou, J., and Lohmer, L.R. (2020). The Approved Dose of Ivermectin Alone is not the Ideal Dose for the Treatment of COVID‐19. Clinical Pharmacology & Therapeutics.

Sen Gupta, P.S., Biswal, S., Panda, S.K., Ray, A.K., and Rana, M.K. (2020). Binding mechanism and structural insights into the identified protein target of COVID-19 and importin-alpha with in-vitro effective drug ivermectin. J Biomol Struct Dyn, 1-10.

Review of the Emerging Evidence Supporting the Efficacy of Ivermectin in the Prophylaxis and Treatment of COVID-19

Shouman, W. (2020). Use of Ivermectin as a Prophylactic Option in Asymptomatic Family Close Contact for Patient with COVID-19. Clincal Trials.gov.

Siegelman, J.N. (2020). Reflections of a COVID-19 Long Hauler. JAMA.

Soto-Becerra, P., Culquichicón, C., Hurtado-Roca, Y., and Araujo-Castillo, R.V. (2020). Real-world effectiveness of hydroxychloroquine, azithromycin, and ivermectin among hospitalized COVID-19 patients: results of a target trial emulation using observational data from a nationwide healthcare system in Peru. Azithromycin, and Ivermectin Among Hospitalized COVID-19 Patients: Results of a Target Trial Emulation Using Observational Data from a Nationwide Healthcare System in Peru.

Sparsa, A., Bonnetblanc, J., Peyrot, I., Loustaud-Ratti, V., Vidal, E., and Bedane, C. (Year). „Systemic adverse reactions with ivermectin treatment of scabies”, in: Annales de Dermatologie et de Venereologie), 784-787.

Spoorthi V, S.S. (2020). Utility of Ivermectin and Doxycycline combination for the treatment of SARS-CoV2. International Archives of Integrated Medicine 7, 177-182.

Suravajhala, R., Parashar, A., Malik, B., Nagaraj, A.V., Padmanaban, G., Kishor, P.K., Polavarapu, R., and Suravajhala, P. (2020). Comparative Docking Studies on Curcumin with COVID-19 Proteins.

Swargiary, A. (2020). Ivermectin as a promising RNA-dependent RNA polymerase inhibitor and a therapeutic drug against SARS-CoV2: Evidence from in silico studies.

Tambo, E., Khater, E.I., Chen, J.H., Bergquist, R., and Zhou, X.N. Nobel prize for the artemisinin and ivermectin discoveries: a great boost towards elimination of the global infectious diseases of poverty.

Tay, M.Y.F., Fraser, J.E., Chan, W.K.K., Moreland, N.J., Rathore, A.P., Wang, C., Vasudevan, S.G., and Jans, D.A. (2013). Nuclear localization of dengue virus (DENV) 1–4 non-structural protein 5; protection against all 4 DENV serotypes by the inhibitor Ivermectin. Antiviral Research 99, 301-306.

Varghese, F.S., Kaukinen, P., Gläsker, S., Bespalov, M., Hanski, L., Wennerberg, K., Kümmerer, B.M., and Ahola, T. (2016). Discovery of berberine, abamectin and ivermectin as antivirals against chikungunya and other alphaviruses. Antiviral Research 126, 117-124.

Veit, O., Beck, B., Steuerwald, M., and Hatz, C. (2006). First case of ivermectin-induced severe hepatitis. Transactions of the Royal Society of Tropical Medicine and Hygiene 100, 795-797.

Wagstaff, Kylie m., Sivakumaran, H., Heaton, Steven m., Harrich, D., and Jans, David a. (2012). Ivermectin is a specific inhibitor of importin α/β-mediated nuclear import able to inhibit replication of HIV-1 and dengue virus. Biochemical Journal 443, 851-856.

Yang, S.N.Y., Atkinson, S.C., Wang, C., Lee, A., Bogoyevitch, M.A., Borg, N.A., and Jans, D.A. (2020). The broad spectrum antiviral ivermectin targets the host nuclear transport importin α/β1 heterodimer. Antiviral Research 177, 104760.

Young, B.E., Ong, S.W., Ng, L.F., Anderson, D.E., Chia, W.N., Chia, P.Y., Ang, L.W., Mak, T.-M., Kalimuddin, S., and Chai, L.Y.A. (2020). Viral dynamics and immune correlates of COVID-19 disease severity. Clinical infectious diseases: an official publication of the Infectious Diseases Society of America.

Zhang, J., Rao, X., Li, Y., Zhu, Y., Liu, F., Guo, G., Luo, G., Meng, Z., De Backer, D., and Xiang, H. (2020a). High-dose vitamin C infusion for the treatment of critically ill COVID-19.

Zhang, X., Song, Y., Ci, X., An, N., Ju, Y., Li, H., Wang, X., Han, C., Cui, J., and Deng, X. (2008). Ivermectin inhibits LPSinduced production of inflammatory cytokines and improves LPS-induced survival in mice. Inflamm Res 57, 524- 529.

Zhang, X., Song, Y., Xiong, H., Ci, X., Li, H., Yu, L., Zhang, L., and Deng, X. (2009). Inhibitory effects of ivermectin on nitric oxide and prostaglandin E2 production in LPS-stimulated RAW 264.7 macrophages. Int Immunopharmacol 9, 354-359.

Zhang, X.-J., Qin, J.-J., Cheng, X., Shen, L., Zhao, Y.-C., Yuan, Y., Lei, F., Chen, M.-M., Yang, H., and Bai, L. (2020b). Inhospital use of statins is associated with a reduced risk of mortality among individuals with COVID-19. Cell metabolism 32, 176-187. e174.

_______________________